告别术后疼痛，预防性镇痛的效果是否更理想？

手术后疼痛属于炎症性痛，是外周组织损伤引起炎症所致，包括对伤害性刺激敏感性增强和非痛刺激的异常性疼痛以及在炎症区域出现自发性疼痛。预防性镇痛是指在术前、术中和术后通过减少伤害性刺激传入所导致的外周和中枢敏化，以减轻术后急、慢性疼痛的发生，减少镇痛药的使用量。其中外周敏化主要是炎症因子引起痛觉感受器敏化，神经源性水肿、受损组织以及周围组织痛觉增敏。中枢敏化主要是由于伤害性刺激信息到达脊髓背角时引起兴奋性氨基酸（EAAS）、P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）等物质的释放。相关物质与受体结合后导致脊髓背角敏感性神经元易化、神经元兴奋性提高、可塑性改变、诱发点燃现象，使得中枢神经系统对伤害性刺激敏感性增强。外周敏化仅限于损伤初期，而中枢敏化将持续几小时至几周，有时异常性疼痛敏感期会持续更久。

术前、术中及术后三个时期的特殊因素都会导致术后疼痛的发生。减少术后疼痛的最佳方法是阻断从组织创伤到伤口愈合整个过程中疼痛信号的传递，最小化三个时期因素的影响，将有利于抑制外周和中枢敏化，因此，三个时期都是预防性镇痛的合适目标。此处画重点：预防性镇痛不仅仅局限于术前！！！

预防性镇痛常用的药物

1.局部麻醉药：常用药物包括利多卡因、罗哌卡因、布比卡因等，局麻药能阻滞神经元细胞膜上的钠通道，降低去极化和复极化速率及程度，使不应期延长，从而阻断伤害性刺激到达中枢神经系统，防止中枢敏化。可通过局部浸润或表面麻醉、周围神经或神经丛阻滞或中枢神经阻滞来实现，且镇痛应持续至术后。

2.非甾体类消炎药（NSAIDS）：该类药物可以减少手术创伤引起的炎症介质的释放，减轻神经源性水肿，抑制外周敏化，可以在术前和术后口服给药。其中COX-2选择性抑制剂与传统NSAIDS相比明显减少胃肠道不良反应的发生，是目前常用的镇痛药物。

3.阿片类药物：小直径的初级传入神经末梢、DRG、脊髓背角浅层、蓝斑、中缝大核、中脑导水管周围灰质中存在阿片受体，阿片类药物激活以上受体，抑制伤害性感受器神经元活动，从而产生镇痛作用。其可以在术前、术中和术后通过口服、肌注、静脉或硬膜外等方式进行预防性镇痛。

4.N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗药：人类脊髓中存在大量的NMDA受体，当伤害性刺激传入脊髓后角时会引起细胞外液兴奋性氢基酸（EAAs）大量释放，其与NMDA受体结合后可引起神经元敏化（即中枢敏化），继而产生并延长术后疼痛。NMDA受体拮抗剂可以抑制背角神经元的敏化，目前使用最多的是氯胺酮和美沙芬，可以在术前或术后通过静脉或硬膜外预防性镇痛。

5.α2肾上腺素能受体激动药：脊髓或高级中枢α2肾上腺素受体激活也能产生镇痛作用，此外α2肾上腺素能受体激动剂在协同阿片类药物治疗时能增强后者的作用，同时还能降低阿片类药物撤退时出现的生理和心理依赖，作用机制可能是释放了乙酰胆碱。

6.其他药物：如加巴喷丁是y-GABA的衍生物，结构与y-GABA类似，是抗焦虑、抗惊厥药物。研究发现，加巴喷丁能抑制EAAs释放，有效降低异常性疼痛和痛觉增敏。此外还有胆囊收缩素（CCK）受体拮抗剂。CCK能通过内源性途径选择性控制阿片受体，降低吗啡在脊髓或脊髓以上的镇痛效果。在炎性疼痛模型中，降低CCK浓度能增强μ受体作用。因此CCK受体拮抗剂能增强阿片类药物的镇痛效果。一氧化氮（NO）合成酶抑制剂、缓激肽、组胺和5-羟色胺（5-HT）拮抗剂及离子通道阻滞剂都有镇痛抗敏化作用。

预防性镇痛方案的选择

目前预防性镇痛的效果还存在争议，大量试验结果不统一。近期，在_British Journal of Anaesthesia_上发表了一篇Meta分析，共纳入188项研究（13 769例受试者），比较了19种预防性镇痛方案。主要结局为术后疼痛强度和阿片类药物消耗情况，次要结局包括首次镇痛补救的时间和术后恶心或呕吐（PONV）的发生率。

术后疼痛方面主要评价了术后6 h（VAS 6 h）、12 h（VAS 12 h）、24 h（VAS 24 h）、48小时（VAS 48 h）静息时的VAS以及术后12、24和48 h内的阿片类药物累积消耗量，其相关结果如下图。

1.术后6 h VAS评分：与安慰剂相比，17种干预措施中有9种（52.9%）的VAS评分显著降低。与可乐定相比，氯诺昔康和普瑞巴林显著降低了术后6 h的VAS评分。

2.术后12 h VAS评分：15种干预措施中有8种（53.3%）的镇痛效果显著优于安慰剂治疗。与可乐定、氯胺酮、对乙酰氨基酚和伤口浸润相比，氯诺昔康作为预防性镇痛药显著改善了术后12 h的疼痛。

3.术后24 h VAS评分：19种干预措施中有8种（42.1%）的VAS评分显著低于安慰剂。普瑞巴林作为预防性镇痛药在术后24 h的镇痛效果显著优于氯胺酮。有35项（18.6%）研究[2570例（18.7%）受试者]显示了硬膜外镇痛和加巴喷丁在术后48 h的VAS评分低于安慰剂治疗。与伤口浸润、多模式镇痛和氯胺酮相比，超前硬膜外镇痛显著改善了术后48 h VAS评分。

4.术后阿片类药物消耗：氯诺昔康、对乙酰氨基酚和加巴喷丁在术后12 h的阿片类累积消耗量低于安慰剂。与氯胺酮相比，氯诺昔康作为预防性镇痛药显著降低了术后12 h阿片类药物的累积消耗量。与普瑞巴林、氯诺昔康、加巴喷丁、酮咯酸、伤口浸润、氯胺酮和右美沙芬相比，布洛芬作为预防性镇痛药显著降低了术后24 h阿片类药物消耗量。

5.术后恶心呕吐：63项研究（33.5%）[5364例（39.0%）受试者]的结果支持PONV发生率降低。与安慰剂相比，11项干预措施中的5项（45.5%）措施与PONV发生率降低相关。与加巴喷丁、普瑞巴林、帕瑞昔布、氯胺酮、酮咯酸和羟考酮相比，布洛芬显著降低了PONV的发生率。

6.不同指标进行概率排序：在不同时间点VAS评分最低的分别为VAS 6 h（91.8%）和VAS 12 h（90.6%）的氯诺昔康、VAS 24 h的氟比洛芬酯（73.1%）和VAS 48 h的硬膜外镇痛（97.2%）。阿片类药物消耗最少的干预措施为术后12 h氯诺昔康（86.0%）、24 h布洛芬（96.5%）和48 h普瑞巴林（88.1%）。硬膜外预防性镇痛术后镇痛时间最长的概率最高（98.6%）。此外，布洛芬作为预防性镇痛药的PONV发生率最低。

综上考虑：在该项研究中，有证据显示氯诺昔康、布洛芬、加巴喷丁和对乙酰氨基酚可考虑作为预防性镇痛用药。其中综合所有主要和次要结果，支持加巴喷丁作为预防性镇痛用药，加巴喷丁可以降低术后疼痛评分，减少阿片类药物消耗量和术后恶心呕吐的发生率。

小结

目前，预防性镇痛的效果还存在广泛争议，大量试验结果也不一致。我们需要更多试验来研究有效阻断伤害性刺激传递的药物及用药方式，临床中应根据手术对机体的影响程度和患者情况联合应用作用机制不同的几种药物（多模式镇痛）进行预防性镇痛，我们的关注焦点应从强调治疗时间的术前镇痛转移到如何防止痛敏状态形成的保护性镇痛，从而有效阻止外周和中枢敏化，减轻甚至消除术后急慢性疼痛。

参考文献：

1.Xuan C, Yan W, Wang D, et al. Efficacy of preemptive analgesia treatments for the management of postoperative pain: a network meta-analysis. Br J Anaesth. 2022;129(6):946-958. doi:10.1016/j.bja.2022.08.038

2.刘晓芬,胡宪文,李云等.预防性镇痛的相关研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2010,31(3):270-273.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2010.03.022